(相关资料图)

导读 阿尔茨海默病 (AD) 的发病年龄、表现和严重程度差异很大。最近，SORL1 基因受到越来越多的关注，因为该基因的变异与早发和晚发 AD 相...

阿尔茨海默病 (AD) 的发病年龄、表现和严重程度差异很大。最近，SORL1 基因受到越来越多的关注，因为该基因的变异与早发和晚发 AD 相关。然而，人们对 SORL1 损伤如何导致疾病知之甚少。

麻省总医院布莱根妇女医院(麻省总医院布里格姆医疗保健系统的创始成员之一)的研究人员使用来自 AD 患者的干细胞发现，正常 SORL1 功能的丧失会导致已知与 AD 相关的两种关键蛋白减少。在健康个体的神经元中发挥重要作用。他们的研究结果发表在《细胞报告》上，提出了一种潜在的 AD 治疗新策略，特别是对于对现有疗法没有反应的患者。

“在神经病学研究领域，了解 AD 的亚型相对较新，”安·罗姆尼神经疾病中心的通讯作者 Tracy Young-Pearse 博士说。“这是一种精确的神经学方法，通过这种方法，我们可以更好地预测哪些患者可能会对攻击特定基因或针对其引起的问题的阿尔茨海默病治疗策略做出反应。”

历史上，研究人员研究了 AD 的三种有效遗传驱动因素(APP、PSEN1 和 PSEN2)，它们通常在遗传性早发性 AD(65 岁之前诊断为 AD)中发生突变。

临床前模型和基于细胞的系统在很大程度上依赖于这些基因的突变来模拟 AD，尽管在许多患有晚发性(“散发性”)AD 的患者中，基因、生活方式和环境之间更复杂的相互作用决定了 AD 的表现。AD 的关键神经学特征，包括大脑中β-淀粉样蛋白斑块的丰度，也因人而异。

布里格姆研究人员在理解 AD 的分子和遗传基础方面发挥了领导作用，包括做出与淀粉样蛋白相关的关键发现。两种新型抗淀粉样蛋白疗法，aducanumab 和 lecanemab，已分别获得美国食品和药物管理局的加速批准和传统批准，但并非所有患者都对这些药物有反应，需要其他治疗选择。

在这项新研究中，研究人员利用基于干细胞的方法检查 AD 患者的自然遗传变异性，以深入了解导致疾病的替代途径。研究人员使用 CRISPR 技术从祖干细胞中去除 SORL1 基因，这些祖干细胞来自两个阿尔茨海默氏症研究队列(秩序研究和 Rush Memory and Aging Project)的参与者。他们对干细胞进行编程，使其分化为四种不同类型的脑细胞，以检查去除 SORL1 对每种细胞类型的影响。

标签：